FlexiFlow: Mehrdimensionales Molekülensemble dank decomposable Flow Matching

In der Wirkstoffentwicklung ist es entscheidend, nicht nur ein Molekül, sondern ein repräsentatives Set seiner niedrigenergetischen Konformationen zu erzeugen. Traditionelle 3‑D‑Design‑Modelle, die auf Flow‑Matching oder Diffusion basieren, beschränken sich meist auf die Generierung einer einzigen Struktur. Diese Einschränkung verhindert, dass das vollständige Konformationslandscape – das die Bindungsaffinität und andere physikalisch‑chemische Eigenschaften bestimmt – berücksichtigt wird.

FlexiFlow ist ein neu entwickeltes Architekturkonzept, das Flow‑Matching um die gleichzeitige Erzeugung mehrerer Konformationen erweitert. Dabei bleiben die wichtigen Eigenschaften der Modelle – Equivarianz gegenüber räumlichen Transformationen und Permutationsinvarianz – erhalten. Das Ergebnis ist ein System, das Moleküle und ihre vielfältigen Formen in einem Schritt sampelt.

Die Leistung von FlexiFlow wurde an den Datensätzen QM9 und GEOM Drugs getestet. Dort erzielte das Modell neue Bestleistungen in der Molekülgenerierung: Es produziert valide, ungestörte, einzigartige und neuartige Strukturen, die der Trainingsverteilung treu bleiben, und erfasst gleichzeitig die konformationelle Vielfalt. Die erzeugten Ensembles decken die gleiche Vielfalt ab wie hochpräzise physikbasierte Methoden, benötigen dafür jedoch nur einen Bruchteil der Inferenzzeit.

Darüber hinaus lässt sich FlexiFlow erfolgreich auf die protein‑bedingte Ligandengenerierung übertragen, selbst wenn das Trainingsset nur statische Protein‑Ligand‑Paarungen enthält. Damit eröffnet die Methode neue Möglichkeiten, Wirkstoffkandidaten schneller und umfassender zu erforschen.