Graph-basierte KI liefert überprüfbare Hypothesen zu neurologischen Erkrankungen

Neurologische Erkrankungen sind weltweit die führende Ursache für Behinderungen, doch bislang fehlt es an krankheitsmodifizierenden Therapien. Mit dem heterogenen Graph-Transformer PROTON wird ein neuer Ansatz vorgestellt, der testbare Hypothesen über molekulare, Organoid- und klinische Systeme hinweg generiert.

Bei Parkinson‑Krankheit (PD) verband PROTON genetische Risikoloci mit Genen, die für das Überleben dopaminerger Neuronen entscheidend sind, und prognostizierte Pestizide, die für patientenabgeleitete Neuronen toxisch sind. Unter den Vorhersagen rangierte der Insektizid‑Endosulfan in den Top‑1,29 % und wurde durch in‑silico‑Screening‑Studien bestätigt. Die KI reproduzierte zudem sechs genome‑weiten Alpha‑Synuclein‑Experimente, darunter ein Split‑Ubiquitin‑Yeast‑Two‑Hybrid‑System, ein Ascorbat‑Peroxidase‑Proximity‑Labeling‑Assay und eine hochauflösende gezielte Exom‑Sequenzierung von 496 Patienten mit Synucleinopathien.

Im bipolaren Störungs‑Fall identifizierte PROTON Calcitriol als potenzielles Medikament, das proteomische Veränderungen in corticalen Organoiden von Patienten umkehrt. Diese Vorhersage wurde in Organoid‑Modellen bestätigt.

Für Alzheimer‑Krankheit (AD) wurden die PROTON‑Vorhersagen anhand von Gesundheitsdaten von 610 524 Patienten am Mass General Brigham geprüft. Fünf der vorgeschlagenen Medikamente zeigten einen signifikanten Rückgang des siebenjährigen Demenzrisikos (minimaler Hazard Ratio 0,63, 95 % CI: 0,53‑0,75, p < 1 × 10⁻⁷). PROTON liefert somit Hypothesen, die in molekularen, Organoid‑ und klinischen Systemen validiert werden können.