MechPert: Mechanistische Konsensmodelle steigern Vorhersagen genetischer Störungen

MechPert ist ein schlankes Framework, das große Sprachmodelle dazu anleitet, gezielte regulatorische Hypothesen zu formulieren, anstatt sich ausschließlich auf funktionelle Ähnlichkeiten zu stützen. Durch die Förderung von gerichteten Wechselwirkungen liefert es ein klareres Bild der zugrunde liegenden Genregulation.

Das System setzt mehrere Agenten ein, die unabhängig voneinander potenzielle Regulatoren vorschlagen und diese mit Zuverlässigkeitswerten versehen. Ein Konsensmechanismus aggregiert diese Vorschläge, filtert unwichtige Verbindungen heraus und erzeugt gewichtete Nachbarschaften, die als Grundlage für weitere Vorhersagen dienen.

In Tests mit Perturb‑seq-Daten aus vier menschlichen Zelllinien zeigte MechPert bei wenigen beobachteten Störungen (N = 50) eine Verbesserung der Pearson‑Korrelation um bis zu 10,5 % gegenüber herkömmlichen Ähnlichkeitsansätzen. Damit wird die Genauigkeit der Vorhersage von Transkriptionsantworten auf bislang unbekannte genetische Störungen deutlich erhöht.

Für die Planung neuer Experimente erwiesen sich die von MechPert ausgewählten Ankergene in gut charakterisierten Zelllinien als bis zu 46 % effektiver als klassische Netzwerkzentralitätsheuristiken. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von mechanistischen Konsensmodellen für die effiziente Priorisierung von Genregulationsstudien.