Neues Verfahren TAMW entdeckt verborgene Genkombinationen bei Crohn‑Krankheit
Komplexe Krankheiten wie die Crohn‑Krankheit entstehen laut aktuellen Erkenntnissen aus der Genetik nicht durch einzelne, stark wirkende Varianten, sondern durch ein Netzwerk aus Hunderten, wenn nicht Tausenden von Genvarianten. Besonders wichtig sind dabei Varianten mit sehr geringer Einzelwirkung – die sogenannten Low‑Marginal‑Effect‑Loci (LME). Ihre Identifikation und die Bewertung ihrer gemeinsamen Wirkung stellen jedoch eine enorme Herausforderung dar.
Um diese Problematik anzugehen, hat ein internationales Forschungsteam ein neues Analyseverfahren namens Trees Assembling Mann‑Whitney (TAMW) entwickelt. Das Verfahren kombiniert Entscheidungsbäume mit dem Mann‑Whitney‑Test und ist dabei sowohl rechnerisch effizient als auch statistisch leistungsfähig. Im Vergleich zu etablierten Methoden wie Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) und dem likelihood‑ratio‑basierten Mann‑Whitney‑Ansatz (LRMW) zeigt TAMW deutlich höhere Detektionsraten.
In umfangreichen Simulationen, bei denen 20 LME‑Loci mit Interaktionen modelliert wurden, erreichte TAMW eine Power von 0,931 – weit über den 0,599 von MDR und den 0,704 von LRMW. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass TAMW besonders bei komplexen Interaktionsmustern die beste Leistung erbringt.
Ein empirischer Test an 29 bekannten Crohn‑Krankheitsloci bestätigte die Aussagekraft des Verfahrens: TAMW identifizierte eine stärkere gemeinsame Assoziation mit der Krankheit als die beiden Vergleichsmethoden. Damit wird die Relevanz von LME‑Varianten für die Pathogenese der Crohn‑Krankheit weiter belegt.
Die Anwendung von TAMW auf die Wellcome Trust Crohn‑Krankheits‑GWAS, die 459.000 EinzelNukleotid‑Polymorphismen (SNPs) umfasste, dauerte lediglich 40 Stunden auf einer Parallel‑Rechenplattform. Das Verfahren meldete eine signifikante gemeinsame Assoziation mit einem p‑Wert von 2,763 × 10⁻¹⁹ – ein Ergebnis, das die enorme statistische Aussagekraft von TAMW unterstreicht.
Zusammenfassend bietet TAMW ein robustes, effizientes Werkzeug, um die bislang schwer fassbaren genetischen Interaktionen bei komplexen Krankheiten aufzudecken. Es eröffnet neue Perspektiven für die Forschung an der genetischen Basis von Erkrankungen wie der Crohn‑Krankheit und könnte zukünftig die Entwicklung gezielter Therapien unterstützen.