Benchmark zeigt Stärken & Schwächen von 1D-, 2D- und 3D-Methoden im Wirkstoffdesign
In einem brandneuen Benchmark-Studie wurden fünfzehn Modelle aus den drei dominierenden Algorithmen des strukturbasierten Wirkstoffdesigns – Suchalgorithmen, tiefen generativen Modellen und Reinforcement‑Learning‑Ansätzen – systematisch miteinander verglichen. Ziel war es, die bislang fehlende Kreuzvergleichbarkeit zu schließen und die jeweiligen Stärken und Schwächen aufzuzeigen.
Die Bewertung umfasste pharmazeutische Eigenschaften, Bindungsaffinitäten und die Qualität der Docking‑Posen gegenüber einer Vielzahl von Zielproteinen. Dabei wurde besonders darauf geachtet, wie gut die Modelle chemisch valide Moleküle erzeugen und wie zuverlässig die Docking‑Funktion als „Black‑Box‑Oracle“ genutzt werden kann.
Die Ergebnisse zeigen klare Muster: 3D‑basierte Modelle erzielen die höchsten Bindungsaffinitäten, weisen jedoch Unstimmigkeiten in der chemischen Validität und Pose‑Qualität auf. 1D‑Modelle liefern konsistente Ergebnisse in klassischen Molekülmetriken, erreichen jedoch selten optimale Bindungswerte. 2D‑Modelle liegen in der Mitte, kombinieren hohe chemische Validität mit moderaten Bindungsscores und bieten damit ein ausgewogenes Profil.
Aus diesen Erkenntnissen lassen sich konkrete Empfehlungen für die Zukunft des Wirkstoffdesigns ableiten. Forscher können die jeweiligen Stärken gezielt kombinieren – etwa 3D‑Modelle für die Feinabstimmung der Bindung und 2D‑Modelle für die schnelle Validierung – um die Grenzen einzelner Ansätze zu überwinden. Die Studie liefert damit einen wertvollen Leitfaden für die Entwicklung leistungsfähiger, hybrider SBDD‑Methoden.